Scofield ja Burrows jatkavat pakenemistaan heitä takaa-ajavilta viranomaisilta. Veljesten lisäksi pakosalla ovat myös Sucre, Abruzzi, C-Note, T-Bag, Houru (Haywire) ja Hylkiö (Tweener). Pian paon jälkeen liittovaltion agentti Alexander Mahone (William Fichtner) saa tehtäväkseen karkureiden jäljittämisen ja vangitsemisen.[3] Myös Burrowsin tuomitsemiseen johtaneen salaliiton selvittäminen on yksi kauden teemoista. "The Company" jatkaa suunnitelmaansa eliminoida Burrows ja muut, jotka tulevat heidän tielleen. D. B. Cooperiksi paljastuneen Charles Westmorelandin viiden miljoonan dollarin salaisuus paljastuu ja alkaa kilpajuoksu Double K -maatilalle, josta kukaan ei tunnu kuulleen mitään. Käännekohta tapahtuu, kun vartiopäälliköt Bellick & Geary alkavat jahdata karkureita. Bellick lavastetaan murhaan, jonka seurauksena hänet tuomitaan Fox Riverin vankilaan. Alexander Mahone ottaa kuitenkin hänet listoillensa ja Bellick säästyy Fox Riverin kauhuilta. Yhdysvaltain presidentti Caroline Reynolds huijaa Kellermania, ja Kellerman päättää kostaa hänelle. Kellerman todistaa vangitun Saran puolesta, Sara pääsee vapaaksi. Linc vapautetaan syytteistä. Sara ampuu Bill Kimin, Scofield ottaa vastuun ampumisesta ja joutuu sen seurauksena